Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему

Понятно, что ангиотензин II относится к более активным эндогенным вазопрессорным субстанциям и, не считая того, учавствует в регуляции продукции альдостерона (рис. 14.12). Потому и появилась мысль сотворения веществ, угнетающих ренин-ангиотензиновую систему.

Одно направление исследовательских работ связано с поиском веществ, снижающих содержание в плазме протеолитического фермента ренина (появляется в почках, в юкстагломерулярных клеточках Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему), который обеспечивает перевоплощение ангиотензиногена в ангиотензин I (оба вещества не владеют активностью). В предстоящем из ангиотензина I появляется вазоактивный ангиотензин II1 (см. ниже).

Естественно, что вещества, угнетающие продукцию ренина, должны быть более эффективны при завышенном его высвобождении. Последнее появляется в последующих ситуациях:

• при понижении давления и уменьшении объема Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему крови в афферентных артериолах почечных клубочков;

• при понижении содержания NaCl в дистальных канальцах почек (сигнал идет от эпителиальных клеток плотного пятна - macula densa - к юкстагломерулярным клеточкам, с которыми они контактируют);

• при повышении тонуса адренергической иннервации;

• при завышенной продукции простациклина и простагландина Е2. Исходя из этих данных, продукцию ренина можно Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему уменьшить, понижая тонус

адренергической иннервации. Это можно выполнить как за счет понижения центрального симпатического тонуса (клофелин, метилдофа), так и методом блокады передачи импульсов на уровне пресинаптических окончаний (октадин, резерпин) и β1-адренорецепторов (анаприлин и др.). В гипотензивном действии обозначенных нейротропных препаратов понижение выделения ренина может иметь определенное значение, но Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему обычно оно маленькое.

Понижение продукции ренина наблюдается также при угнетении синтеза простагландинов (простациклина, ПГЕ2), которые стимулируют образование и высвобождение ренина. Таким эффектом владеют нестероидные антивосполительные средства (индометацин и др.), ингибирующие циклооксигеназу и благодаря этому подавляющие биосинтез простагландинов. Имеются препараты, которые оказывают прямое ингибирующее действие на ренин (эналкирен,

1 Из ангиотензина II Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему появляется ангиотензин III. Оба соединения имеют схожую направленность деяния. Но ангиотензин II в 4 раза превосходит ангиотензин III по вазопрессорному эффекту. Вкупе с тем, по стимулирующему воздействию на продукцию альдостерона они равноценны.

Рис. 14.12.Значение ренин-ангиотензиновой системы в регуляции кровяного давления и локализация деяния ряда гипотензивных средств.

ремикирен), снижая Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему его активность. Но эти вещества исследованы недостаточно, и оценивать их перспективы проблемно.

Большой энтузиазм представляют препараты, ингибирующие ангиотензинпревращающий фермент. Последний является пептидилдипептидгидролазой (кининаза II). Появляется в эндотелии сосудов, в легких, почках и других периферических тканях. Этот фермент содействует превращению ангиотензина I в высокоактивный ангиотензин II.

Первым непептидным ингибитором ангиотензинпревращающего Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему фермента был каптоприл (капотен), используемый и в текущее время. Он обладает высочайшим сродством (аффинитетом) к ангиотензинпревращающему ферменту, намного превосходящим таковое для ангиотензина I. На центральную и вегетативную нервную систему каптоприл не оказывает влияние.

Основное его действие связано с уменьшением образования ангиотензина II. Это проявляется наименьшей активацией ангиотензиновых рецепторов сосудов и Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему коры надпочечников, также уменьшением стимулирующего воздействия на симпатическую иннервацию (в ЦНС и на периферии). При всем этом тонус резистивных сосудов понижается. Может наблюдаться и некое расширение вен. Миниатюризируется высвобождение минералокортикоида альдостерона, что приводит к наименьшей задержке в организме ионов натрия и сокращению объема экстрацеллюлярной воды. Все это в целом вызывает Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему понижение общего периферического сопротивления. Сердечный выброс и частота сердечных сокращений значительно не меняются (сердечный выброс может изменяться при продолжительном применении каптоприла).

Следует подразумевать, что, ингибируя ангиотензинпревращающий фермент (кининазу II), каптоприл замедляет инактивацию брадикинина, вызывающего сосудорасширяющий эффект (рис. 14.13). Как понятно, брадикинин содействует высвобождению простациклина, простагландина Е2 и других Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему веществ, оказывающих сосудорасширяющее действие. Роль простагландинов в гипотензивном действии каптоприла доказывается тем, что введение ингибиторов циклооксигеназы, участвующей в синтезе простагландинов и простациклина (к примеру, индометацина), уменьшает либо укорачивает гипотензивный эффект каптоприла. Но все эти воздействия имеют второстепенное значение. Основным является ингибирование синтеза ангиотензина II.

Из желудочно-кишечного тракта каптоприл всасывается Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему отлично; стремительно метаболизируется. В ЦНС он не просачивается. Через плаценту не проходит. Выделяются каптоприл и его метаболиты почками.

Используют каптоприл при артериальной гипертензии. Он в особенности эффективен при завышенном содержании ренина. Сочетают каптоприл с диуретиками, β-адреноблокаторами, сосудорасширяющими средствами миотропного деяния. Каптоприл употребляют также при застойной сердечной дефицитности и при ишемической Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему заболевания сердца.

Рис. 14.13.Воздействие каптоприла на метаболизм брадикинина.

(↑) - увеличение концентрации; минус - ингибирующее действие; ПГЕ2 - простагландин Е2

Продукт переносится обычно отлично. Из побочных эффектов вероятны аллергические реакции (кожные высыпания, лихорадка), нарушение вкусового чувства, ангионевротический отек, тахикардия, сухой кашель, изредка лейкопения (описаны единичные случаи агранулоцитоза), протеинурия.

Синтезирован и ряд других Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему действенных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: эналаприл, лизиноприл, фозиноприл, трандолаприл и др. (табл. 14.12).

Таблица 14.12.Фармакокинетика ряда гипотензивных средств, влияющих на системную гуморальную регуляцию сосудистого тонуса

Эналаприла малеат (берлиприл, ренитек, эднит) является пролекарством. В печени из него появляется метаболит эналаприлат. Он активнее каптоприла и действует продолжительнее - более 24 ч. Отлично всасывается из пищеварительного тракта. Продукт и Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему метаболит выделяются почками. Побочные эффекты подобны таким для каптоприла, но отмечаются пореже. Последнее разъясняется тем, что эналаприл и другие приведенные препараты отличаются от каптоприла отсутствием в структуре тиоловых (SH) групп, с которыми связывают многие побочные эффекты каптоприла.

Лизиноприл (диротон) по активности некординально превосходит эналаприлат. Всасывается из кишечного Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему тракта медлительнее, чем эналаприл, и неполно. С белками фактически не связывается; не метаболизируется. Выделяется почками. Из побочных эффектов более нередко отмечаются боль в голове, головокружение, кашель, диарея, ангионевротический отек (лица, губ, век).

Фозиноприл (моноприл) аналогично эналаприлу является пролекарством. Содержит в структуре атом фосфора. В печени из него появляется фозиноприлат. Всасывается Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему из пищеварительного тракта медлительно и не стопроцентно. Выделяются фозиноприл и его метаболиты не только лишь почками, да и желчью, что представляет энтузиазм в случае использования продукта у пациентов с нарушенной функцией почек. Побочные эффекты выражены не достаточно (головокружение, боль в голове).

К действенным ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента относится и беназеприл (лотензин Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему), являющийся пролекарством. В организме под воздействием печеночных эстераз преобразуется в активное соединение - беназеприлат. Стремительно всасывается из кишечного тракта. Сохраняется гипотензия при однократном

внедрении продукта до 24 ч. Переносится беназеприл отлично. Побочные эффекты выражены в маленькой степени и имеют преходящий нрав.

Трандолаприл (гоптен) также является пролекарством. В печени он стремительно Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему преобразуется в трандолаприлат, который и обеспечивает ингибирование биосинтеза ангиотензина II. Трандолаприл - один из более действенных и продолжительно действующих препаратов этой группы. Благодаря высочайшей липофильности трандолаприлат просто просачивается через тканевые барьеры. В связи с этим он интенсивно ингибирует ангиотензинпревращающий фермент не только лишь в эндотелии сосудов, да и в разных тканях (сердечко Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, мозге, почках и др.). По ингибирующему воздействию на ангиотензинпревращающий фермент в тканях он превосходит эналаприл в 6-10 раз и поболее. Гипотензивное действие продукта сохраняется до 48 ч. Для поддержания размеренного эффекта трандолаприл принимают 1 раз в день.

Принципиально учесть, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента на сто процентов не заблокируют биосинтез ангиотензина II Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Это связано с тем, что образование ангиотензина II в тканях регулируется и другими ферментами. Так, в сердечко переход ангиотензина I в ангиотензин II в значимой степени связан с ферментом химазой (сериновая протеаза) и рядом других ферментов. Потому более полного выключения ренин-ангиотензиновой системы, по-видимому, можно добиться Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему только блокаторами ангиотензиновых рецепторов (AT1)1.

Первым продуктам этого типа деяния был саралазин. По хим структуре он относится к пептидам. Показано, что саралазин соперничает с ангиотензином II за ангиотензиновые сенсоры в сосудах и коре надпочечника. Он является частичным агонистом ангиотензиновых рецепторов. При завышенном уровне ангиотензина II продукт понижает тонус резистивных Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему сосудов.

Действует саралазин краткосрочно (6-8 мин), потому что разрушается пептидазами. Вводят его внутривенно методом инфузии. В особенности эффективен саралазин при завышенном содержании ренина. В принципе его можно использовать при гипертензивных кризах. Но с практической точки зрения для исцеления артериальной гипертензии это очень неидеальный продукт, потому что он неэффективен при энтеральном Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему внедрении, стремительно разрушается в крови и обладает качествами агониста. Последнее может быть предпосылкой развития гипертензивного криза (в особенности при гипоренинемии). При феохромоцитоме саралазин способен вызывать высвобождение значимых количеств адреналина.

В текущее время получен ряд избирательно действующих антагонистов ангиотензиновых рецепторов, действенных при энтеральном внедрении и обеспечивающих более долгосрочную гипотензию (являются Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему непептидными соединениями).

Конкурентноспособным антагонистом ангиотензиновых рецепторов типа AT1является производное имидазола лозартан (козаар). Он избавляет все эффекты ангиотензина II (вазопрессорное действие, увеличение продукции альдостерона, стимуляцию адренергической иннервации и др.). Понижает кровяное давление благодаря уменьшению общего периферического сопротивления. Соответственно понижается постнагрузка на сердечко. Продукт уменьшает содержание альдостерона в крови. Обладает диуретическим (натрийуретическим) эффектом. Наращивает Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему выведение из организма мочевой кислоты (урикозурическое действие).

1 Выделяют два главных подтипа ангиотензиновых рецепторов: АТ1 и АТ2. Активация АТ1 ре- цепторов вызывает вазоконстрикцию, а АТ2 - вазодилатацию.

При приеме вовнутрь стремительно всасывается. В организме из него появляется активный продолжительно действующий метаболит, являющийся неконкурентным антагонистом АТ1-рецепторов. Метаболит в 10-40 раз активнее Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему лозартана. Предельная концентрация метаболита в крови создается приблизительно через 3 ч. Через гематоэнцефалический барьер лозартан и его метаболит фактически не попадают.

Назначают продукт при артериальной гипертензии вовнутрь 1 раз в день. Из побочных эффектов отмечаются боль в голове, головокружение, аллергические реакции.

Лозартан противопоказан при беременности, лактации, завышенной чувствительности к нему Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему.

К антагонистам ангиотензина II относится также валсартан (диован), блокирующий АТ1-рецепторы.

Продукт вводится вовнутрь. Используется при артериальных гипертензиях и приобретенной сердечной дефицитности. Переносится отлично. Из побочных эффектов вероятны головокружение, боль в голове, диспепсические явления.

Блокатором ангиотензиновых рецепторов (АТ1) является и ирбесартан. Он отлично всасывается из пищеварительного тракта. Гипотензивный эффект Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему после однократного введения сохраняется до 24 ч. Побочные эффекты появляются изредка.

Одним из представителей продолжительно действующих блокаторов ангиотензиновых АТ1-рецепторов является телмисартан (микардис). Вводится вовнутрь один раз в день. Побочные эффекты наблюдаются изредка (диспепсические нарушения, фарингит, бронхит, кашель, сыпь и др.). Но для окончательных суждений о безопасности продукта нужны более долгие наблюдения Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему.

Ингибиторы вазопептидаз

Сделаны гипотензивные средства, являющиеся ингибиторами вазопептидаз. К последним относятся ферменты клеточных мембран из группы цинк-металлопептидаз: ангиотензинпревращающий фермент и нейтральная эндопептидаза. 1-ый фермент, как ранее говорилось, содействует образованию вазопрессорного соединения ангиотензина II, а 2-ой участвует в деструкции ряда вазодилатирующих пептидов (натрийуретических пептидов, брадикинина, адреномедулина). Приобретенный продукт омапатрилат ингибирует Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему оба фермента и благодаря этому понижает образование прессорного соединения ангиотензина II и сразу увеличивает содержание обозначенных пептидов с вазодилатирующим действием (схема 14.5). В конечном итоге систолическое и диастолическое давление понижаются. При всем этом создаются подходящие условия и для функционирования сердца. Считается, что продукт обладает кардиопротекторным действием.

Омапатрилат отлично и стремительно Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему всасывается из пищеварительного тракта. Метаболизируется в главном в печени. Обнаруженные метаболиты фармакологической активностью не владеют. Выводятся метаболиты почками. Принимают продукт 1 раз в день.

Переносится омапатрилат отлично. Из побочных эффектов, по подготовительным данным, наблюдаются боль в голове, кашель, диарея, кожные высыпания и др. Но более обоснованное суждение Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему о безопасности продукта, нраве и частоте побочных эффектов можно будет высказать только после довольно широкого исследования.

Омапатрилат употребляется для исцеления артериальной гипертензии, приобретенной сердечной дефицитности и других сердечно-сосудистых болезней.


srok-dejstviya-smezhnih-prav.html
srok-dejstviya-vizi-na-vezd.html
srok-hraneniya-dokumentacii-uchitelya-logopeda.html